4فوریه 2022- محققان در دانشگاه های بُن و رگنسبورگ، ساختار یک سوئیچ مرکزی التهاب سلولی را مشخص کردند. کار آنها نشان داد که مهارکننده‌ها می‌توانند به کدام بخش از یک پروتئین غول‌پیکر به نامNLRP3 ، متصل شوند. این امر راه را برای تولید داروهای جدیدی باز می کند که می توانند بیماری های التهابی مانند نقرس، دیابت نوع 2 یا حتی بیماری آلزایمر را هدف قرار دهند. نتایج این تحقیق در مجله Nature منتشر شده است.

در این مطالعه، محققان یک مولکول پروتئینی با نام مخفف NLRP3 را بررسی کردند. این پروتئین یک نوع سنسور خطر در سلول است: زمانی که سلول تحت استرس قرار می گیرد، مانند عفونت باکتریایی یا سموم، این زنگ هشدار را به صدا در می آورد.سپسNLRP3 ، باعث ایجاد منافذی در غشای سلولی می شود که در نهایت منجر به مرگ سلول می شود. با این حال، قبل از آن، این مولکول حسگر تشکیل مواد پیام رسان التهابی را تحریک می کند که از طریق منافذ ایجاد شده در غشا، آزاد می شوند. این به ‌اصطلاح سیتوکین‌ها، سلول‌های ایمنی بیشتری را به محل جذب می‌کنند تا اطمینان حاصل شود که سلول‌های ناحیه اطراف دست به خودکشی می‌زنند و در نتیجه از گسترش بیشتر باکتری یا ویروس جلوگیری می‌کنند.

پرفسور Matthias Geyer، نویسنده ی اصلی این مقاله و استاد زیست شناسی ساختاری، از دانشگاه بن، گفت: نتیجه ی این کار، یک پاسخ التهابی عظیم است. این قطعا برای دفاع در برابر عوامل بیماری زا بسیار مفید است. اما اگر این پاسخ بیش از حد ادامه یابد یا حتی با نشانه های بی ضرر تحریک شود، می تواند منجر به بیماری های التهابی مزمن - مانند دیابت نوع دوم، نقرس، بیماری کرون، یا حتی زوال عقل مانند آلزایمر شود.

مهار هدفمند التهاب

بنابراین، محققان در سراسر جهان به دنبال راه هایی برای هدف قرار دادن فرآیندهای التهابی بدون ایجاد اختلال در مکانیسم کامل پاسخ ایمنی هستند. 20 سال پیش، شرکت داروسازی آمریکایی فایزر، یافته جالبی را در این زمینه منتشر کرد: برخی از مواد فعال از آزاد شدن سیتوکین ها، که مهم ترین پیام رسان های التهابی هستند، جلوگیری می کنند. این که چگونهCRID[1] ها (داروهای مهارکننده آزادسازی سیتوکین) این کار را انجام می دهند، تاکنون ناشناخته بود.

دکتر Inga Hochheiser، همکار پرفسور Geyer، توضیح داد: چندین سال است که مشخص شده است کهCRID ها به نوعی از به صدا درآوردن زنگ هشدار توسط حسگرهای خطر سلولی جلوگیری می کنند.ما اکنون روشی را که آنها این اثر را اعمال می کنند، کشف کرده ایم. تحقیقات ما با جداسازی مقادیر زیادی NLRP3 از سلول ها، خالص سازی آن و افزودن بازدارنده CRID3 انجام شد، سپس ما بخش های کوچکی از این مخلوط را روی یک حامل ریخته و به سرعت آنها را منجمد کردیم.

این روش یک لایه نازک از یخ حاوی میلیون‌ها مولکول NLRP3 ایجاد کرد که CRID3 به آنها متصل هستند. اینها را می توان با میکروسکوپ الکترونی مشاهده کرد. از آنجایی که مولکول ها هنگام افتادن بر روی حامل به طرق متفاوتی سقوط می کنند، اضلاع مختلف آنها در زیر میکروسکوپ دیده می شود. دکتر Hochheiser، توضیح داد: این نماها را می توان برای ایجاد یک تصویر سه بعدی با هم ترکیب کرد.

تصاویرcryo-EM ، بینشی دقیق از ساختار حسگر خطر غیرفعال شده توسط CRID3 را ارائه داد. آنها نشان دادند که NLRP3 در شکل غیرفعال خود به یک "مگا مولکول" مونتاژ می شود که شامل ده واحدNLRP3  است که با هم نوعی قفس را تشکیل می دهند. پرفسورGeyer ، گفت: مهیج ترین نتیجه کار ما، این است که ما توانستیم محلی که مولکول   CRID3 به پروتئین NLRP3 متصل می شود را شناسایی کنیم. این یک معمای سخت بود که بسیاری از گروه‌ها در سرتاسر جهان سعی در حل آن داشتند.

بازدارنده از فعال شدن مولکول غول پیکر جلوگیری می کند

محل های اتصال[2] ، که زیست شناسان ساختاری همچنین از آن به عنوان "پاکت" هم نام می برند، در داخل این قفس قرار دارند. هر یک از ده واحدNLRP3 ، یکی از این پاکت ها را دارد. هنگامی که توسط CRID3 اشغال می شود، بازدارنده مکانیزم فلپ مورد نیاز برای فعال سازی NLRP3 را مسدود می کند. مشابه گل رز شکوفه‌دهنده، که فقط زنبور در این حالت می‌تواند وارد آن شود و از آن بازدید کند، بخش‌های خاصی از پروتئین NLRP3 با برگشتن فلپ به سطح قفس می‌رسند و بنابراین در دسترس قرار می‌گیرند.

پروتئین NLRP3، نماینده یک خانواده کامل از پروتئین های مشابه است. هر یک از آنها احتمالاً وظیفه بسیار خاص خود را در فرآیندهای التهابی مختلف انجام می دهند. پرفسور Geyer می گوید: بر اساس این تحقیق، ما معتقدیم که پاکت های انواعNLRP ها با هم تفاوت دارند، بنابراین احتمالاً می توان برای هر یک از آنها یک بازدارنده خاص یافت. این به محققان زرادخانه کاملی از سلاح های جدید بالقوه در برابر بیماری های التهابی متنوع می دهد.

به عنوان مثال، تحقیق اخیر امکان جستجوی هدفمند برای جایگزین های موثرتر برای CRID3 را فراهم می کند که عوارض جانبی کمتری نیز دارند. پرفسور Geyer، که همچنین یکی از اعضای گروه تعالیImmunoSensation2  در دانشگاه بن است، می‌گوید: این تازه شروع کار است، من متقاعد شده‌ام که مطالعه ی ما زمینه تحقیقاتی پربار جدیدی را باز کرده است که محققان را برای دهه‌های آینده مشغول خواهد کرد.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20220204/Scientists-elucidate-the-structure-of-central-cellular-inflammatory-switch.aspx